Клинические испытания синбиотика Нормоспектрум® («ЗАО Амфита» Россия) на кафедре гастроэнтерологии ФГУ «УНМЦ» Управления делами Президента РФ

Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Чеботарева А.И., Сергеев А.В. Целью исследования явилась оценка клинической эффективности синбиотика Нормоспектрум® в терапии функциональных заболеваний кишечника (синдром раздраженного кишечника, функциональный запор) с синдромом дисбактериоза. В состав препарата входят живые культуры (не менее 500 млн): Bifidobacterium bifidum 1, B. bifidum 791, B. longum B379M, B. longum Я-3, B.adolescentis ГО-13, Lactobacillus plantarum 8-РА-3, L. acidophilus NK-1, L. acidophilus К3ш24, L. casei КНМ-12; витамины и минералы: Е, В1, рибофлавин, В6, В12, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, ниацинамид, биотин, С, цинк, селен; растворимые пищевые волокна: инулин, олигофруктоза. Форма выпуска – капсулы 0,34 г

В исследование были включены две группы: 1 группа - 30 пациентов с функциональными заболеваниями кишечника (синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора - 11 человек, функциональные запоры 19 человек) с синдромом дисбактериоза, подтвержденными результатами лабораторно-инструментальных методов исследования на фоне традиционной терапии (миотропные спазмолитики, слабительные средства и др.) с включением в схему препарата Нормоспектрум®.

2 группа - 30 пациентов с функциональными заболеваниями кишечника (синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора - 12 человек, функциональные запоры – 18 человек) с синдромом дисбактериоза, подтвержденными результатами лабораторно-инструментальных методов исследования на фоне только традиционной терапии.

Группы спазмолитических препаратов и слабительных средств, а также частота их применения и дозы были аналогичны в основной группе и группе сравнения.

Критериями оценки эффективности препарата Нормоспектрум® служили:

· динамика клинических симптомов,

· результаты электрогастроэнтеромиографии в динамике

· бактериологическое исследование кала до и после лечения,

· время транзита по кишечнику активированного угля - "карболеновая проба" до и после лечения (В норме время транзита составляет 24-48 часов)

· определение короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале до и после лечения.

Оценка переносимости и безопасности проводилась на основании регистрации побочных эффектов, отмеченных в регистрационных картах и дневниках наблюдения, а также по результатам общего и биохимического исследованиям крови.

Нормоспектрум® назначали по 1 капсуле 3 раза в день во время еды в течение 20 дней. Больные исходно (см. таблицы 1,2) предъявляли жалобы на боли в животе различной интенсивности и локализации (в 36,7% и 40% случаев в 1 и 2 группах соответственно), изменение частоты дефекаций в 100% случаев менее 3 раз в неделю, изменения формы и консистенции стула (в 90% и 93,3% случаев в 1 и 2 группах соответственно),

урчание (30 и 26,7% - соответственно) и метеоризм (43,3 и 40% - соответственно).

Таблица 1. Динамика клинических симптомов у больных с ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (основная группа)

параметры	До лечения (N=30)	После лечения (где n= количество больных,имевшим данный признак до лечения)
		Не изменялиль	уменьшились	исчезли
Частота стула менее 3 раз в неделю	30(100%)	2(6,67%)*	5(16,7%)*	23(76,7%)*
Боли в животе	11(36,7%)	2(6,67%)*	2(6,67%)	7(23,3%)*
Метеоризм	13(43,3%)	3(10%)*	3(10%)	7(23,3%)*
Урчание	9(30%)	1(3,3%)*	2(6,67%)	6(20%)*
Консистенция кала: Жидкий	-		-
Кашицеобразный	-		1(3,33%)
Полуоформленный	-		3(10%)
Оформленный	3(10%)		24(80%)
крутой	27(90%)		2(6,67%)
«Карболеновая» проба	57,9±4,8 чакса		33,2±3,6 часа

*Р< 0,05 – по сравнению показателей между группами

Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных с ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (группа сравнения)

параметры	До лечения (N=30)	После лечения (где n= количество больных,имевшим данный признак до лечения)
		Не изменялиль	уменьшились	исчезли
Частота стула менее 3 раз в неделю	30(100%)	4(13,3%)	12(40%)	23(76,7%)
Боли в животе	12(40%)	5(16,7%)	3(10%)	7(23,3%)
Метеоризм	12(40%)	6(20%)	3(10%)	7(23,3%)
Урчание	8(26,7%)	4(13,3%)	2(6,67%)	6(20%)
Консистенция кала: Жидкий	-		1(3,33%)
Кашицеобразный	-		3(10%)
Полуоформленный	-		5(16,7%)
Оформленный	2(6,67%)		15(50%)
крутой	28(93,3%)		6(20%)
«Карболеновая» проба	58,6±5,1 часа		47,4±4,1 часа

На фоне 20-дневного курса лечения препаратом Нормоспектрум® (таблица 1) пациенты отмечали положительные сдвиги в клинической симптоматике: боли купированы у 7 человек (23,3%), значительно уменьшились у 5 человек (16,7%), не изменили своей интенсивности только у 2 пациентов (6,67%). Частота дефекаций нормализовалась у 23 (76,7%) человек, стала чаще у 5 пациентов (16,7%), не изменилась у 2 (6,67%).

Стул стал оформленным у 24 больных (80%) (у 2 (6.67%) пациентов сохранился твердый кал). Полуоформленный и кашицеобразный стул отметили 3 (10%) и 1 (3,33%) пациентов

Метеоризм уменьшился или исчез у 10 (33,3%); урчание в животе уменьшилось или исчезло у 8 (26,7%). Ускорилось время транзита карболена по пищеварительному тракту («карболеновая проба») с 57.9 ± 4.8 часов до 33.3 ± 3.6 часа.

Необходимо отметить, что монотерапия препаратом Нормоспектрум® была эффективна у 20 пациентов (нормализовался стул или стал самостоятельным с полной отменой слабительных). У 5 пациентов (из 6), постоянно принимающих слабительные средства, дозу слабительных препаратов удалось уменьшить. Клинический эффект проявился уже на 5-7 день лечения.

У пациентов группы сравнения (таблица 2) боли были купированы у 4 человек (13,3%), уменьшились у 3 человек (10%), не изменили своей интенсивности - у 5 пациентов (16,7%). Частота стула нормализовалась у 14 (50%) из 30 (100%) человек учащение дефекаций достигнуто у 12 пациентов (44%), не изменилась - у 4 (13,3%). Стул оформился у 15 больных (50%), (у 6 (20%) пациентов сохранился твердый кал).

Полуоформленный, кашицеобразный и жидкий стул отметили соответственно 5 (16,7%), 3 (10%) и 1 (3,33%) пациентов, что связано с использованием слабительных препаратов раздражающего действия. Метеоризм уменьшился или исчез у 6 (20%), урчание в животе уменьшилось или исчезло у 4 (13,4%). Незначительно уменьшилось время транзита карболена по пищеварительному тракту («карболеновая проба») с 58.6 ±5.1 часов до 47.4 ±4.1 часа.

Клинический эффект проявился на 10-12 день лечения.

Таким образом, анализ клинической картины свидетельствует о достижении большей эффективности лечения и наступления ответа на терапию при включении в терапию синбиотика Нормоспектрум®.

По результатам электрогастроэнтеромиографии у всех больных (100%) была выявлена гипомоторная дискинезия толстой кишки, которая характеризовалась низкими значениями базальной электрической активности (т.е. мощностью сокращений) от 25,6 ед. до 53,9 ед. в толстой кишке (при норме 64,04 ед.). Коэффициент ритмичности сокращений толстой кишки у пациентов был резко изменён: показатели КР находились в пределах от 309 ед. до 3607 ед. или же от 0,8 ед. до 18 ед. (при норме 60,85 ед.).

После лечения в основной группе отмечена четкая положительная динамика. Значения базальной электрической активности повысились до нормальных показателей у 18 пациентов (60%)) или имели тенденцию к повышению (у 6 пациентов - 20%), что свидетельствует о повышении чувствительности рецепторного аппарата толстой кишки. Значения коэффициента ритмичности сокращений также имели тенденцию к нормализации после лечения. Однако, у больных (20%) значимых изменений показателей базальной электрической активности и коэффициента ритмичности не произошло.

Во второй группе при контрольном исследовании отмечена положительная динамика у 14 пациентов (46,7%). Показатели базальной электрической активности и коэффициента ритмичности сокращений нормализовались у 10 человек (33,3%) или имели тенденцию к нормализации у 4 человек (13,4%). У остальных больных динамически значимых изменений показателей базальной электрической активности и коэффициента ритмичности не отмечено.

При бактериологическом исследовании кала (таблица 3) у больных до начала лечения препаратом Нормоспектрум® выявлялся дефицит облигатной флоры: (бифидобактерий в 100% случаев у 30 человек, лактобактерий в 86,7% - 26 человек). Кроме того, установлено повышение активности остаточной (в т.ч наличие условно-патогенной) флоры: повышение активности стрептококков выявлено у 16 человек, выделение кишечной палочки неполноценной - у 17 человек, гемолизирующей - у б человек, условно-патогенных энтеробактерий - у 9 человек, грибов рода кандида у 9 человек, золотистого стафилококка - у 6 человек.

На фоне лечения отмечается улучшение микробиологических показателей: происходит увеличение количества больных с нормализацией облигатной (молочнокислой) микрофлоры и уменьшение количества больных с выявлением условно-патогенной флоры.

Таблица 3. Результаты микробиологического исследования кишечной флоры у больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (основная группа)

Микроорганизмы	Норма	До лечения	После лечения
Бифидобактерии лактобактерии	108-1010	<108 у 30 чел	N у 23 чел
Лактобактерии	108-1010	<105 у 26 чел	N у 20 чел
Кишечные палочки неполноценные	до 10%	<10 % у 17 чел	<10 % у 2 чел
Кишечные палочки гемолизирующие	0	<104 у 6 чел	<104 у 1 чел
Условно-патогенные энтеробактерии	до 104	<104 у 9 чел	<104 у 1 чел
Стрептококки	до 104	<104 у 16 чел	<104 у 4 чел
Золотистый стафилококк	0	<104 у 6 чел	<104 у 1 чел
Клостридии	0- 103	у 18 чел	у 6 чел
Грибы рода кандида	0	<103 у 9 чел	<103 у 2 чел

При бактериологическом исследовании кала (таблица 4) у больных группы сравнения также выявлялся дефицит облигатной флоры:

(бифидобактерий в 100% случаев у 30 человек,

лактобактерий в 93,3% - 28человек) при повышении активности остаточной (в т.ч. наличие условно-патогенной) флоры:

повышение активности стрептококков выявлено у 15 человек,

выделение кишечной палочки неполноценной - у 19 человек,

гемолизирующей - у 5 человек, условно-патогенных энтеробактерий - у 10 человек, грибов рода кандида - у 8 человек,

золотистого стафилококка - у 4 человек.

На фоне лечения отмечается незначительное улучшение микробиологических показателей: в ряде случаев происходит увеличение количества больных с нормализацией облигатной (молочнокислой) микрофлоры и уменьшение количества больных с выявлением условно-патогенной флоры, однако данные изменения значительно менее выражены по сравнению с 1 группой.

Таблица 4. Результаты микробиологического исследования кишечной флоры у больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (группа контроля)

Микроорганизмы	Норма	До лечения	После лечения
Бифидобактерии лактобактерии	108-1010	<108 у 30 чел	N у 17 чел
Лактобактерии	108-1010	<105 у 28 чел	N у 15 чел
Кишечные палочки неполноценные	до 10%	<10 % у 19 чел	<10 % у 8 чел
Кишечные палочки гемолизирующие	0	<104 у 5 чел	<104 у 2 чел
Условно-патогенные энтеробактерии	до 104	<104 у 10 чел	<104 у 3 чел
Стрептококки	до 104	<104 у 15 чел	<104 у 7 чел
Золотистый стафилококк	0	<104 у 4 чел	<104 у 2 чел
Клостридии	0- 103	у 19 чел	у 10 чел
Грибы рода кандида	0	<103 у 8 чел	<103 у 4 чел

Динамика степени тяжести дисбактериоза представлена в таблицах 5 и 6.

Таблица 5. Распределение больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) по степени выраженности дисбактериоза толстой кишки до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (основная группа)

Степени тяжести дисбактериоза
До лечения					После лечения
0	10	2	3	4	0	1	2	3	4
-	4 (13,3%)	15 (50%)	11 (36,7%)	-	6 (20%)*	14 (53,3%)*	6 (20%)*	2 (6,7%)*	-

Таблица 6. Распределение больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) по степени выраженности дисбактериоза толстой кишки до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (группа контроля)

Степени тяжести дисбактериоза
До лечения					После лечения
0	10	2	3	4	0	1	2	3	4
-	5 (16,7%)	16 (53,3%)	9 (30%)	-	4 (13,3%)	10 (33,3%)	12 (40%)	4 (13,3%)*	-

*Р< 0,05 – по сравнению показателей между группами

Данные, представленные в таблицах, показывают, что на фоне лечения препаратом Нормоспектрум® количество больных с дисбактериозом 2-3 степени уменьшилось с 26 до 6 (с 86,7% до 26,7% соответственно); увеличилось число больных с 0-1 степенью с 4 до 22 человек (13,3 до 73,3% соответственно).

При этом в группе сравнения динамика была менее выражена: количество больных с дисбактериозом 2-3 степени уменьшилось с 25 до 16 (с 83,3% до 53,3% соответственно); незначительно увеличилось число больных с 0-1 степенью с 5 до 14 человек (16,7 до 46,6% соответственно).

Методом ГЖХ-анализа было исследовано количественное и качественное содержание короткоцепочечных жирных кислот (КЖК1) в кале.

Результаты исследования абсолютного содержания КЖК в кале у больных основной группы и группы сравнения представлены в таблице 7.

Таблица 7. Результаты изучения абсолютного содержания КЖК (мг/г), профилей С2-С4, значений анаэробных индексов, отношение суммарного содержания отдельных изокислот (изо Сп) к кислотам (Сп) (ед) в кале у больных с ФЗК (СРК-3 и ФЗ), до и после лечения (основная группа (Н) и группа сравнения) и у практически здоровых лиц

Группа	∑ (С2-С4)	Уксусная кислота	Пропионовая кислота	Масляная кислота	АИ	piCn
Норма	10,51 ±2,25	0,634 ±0,004	0,189 ±0,001	0,176 ±0,004	-0,576 ±0,12	0,059 ±0,015
ФЗК (до)	4,98 ±0,99	0,711 ±0,006	0,151 ±0,005	0,138 ±0,004	-0,406 ±0,0096	0,110 ±0,021
ФЗК (после лечения Н)	7,95 ±1,02*	0,660 ±0,005*	0,174 ±0,006*	0,166 ±0,004*	-0,515 ±0,011*	0,072 ±0,011*
ФЗК (после лечения )	5,68 ±1,05	0,690 ±0,005	0,163 ±0,006	0,147 ±0,003	-0,449 ±0,12	0,091 ±0,012

Примечание : М±m, для р<0,05*Р< 0,05 – по сравнению показателей до и после лечения. Как видно из таблицы, у больных с функциональными заболеваниями кишечника (СРК-3 и ФЗ)) отмечается снижение абсолютного содержания кислот, что свидетельствует о снижении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидо- и лактобактерий).

После проведенного курса лечения у больных, получающих Нормоспектрум® отмечается повышение абсолютного содержания кислот, что характеризует восстановление толстокишечной микрофлоры, и соотносится с результатами бактериологического исследования кала. В группе сравнения отмечается лишь тенденция к повышению абсолютной концентрации кислот.

Результаты изучения профилей С2-С4, вносящих основной вклад в общий пул КЖК, и рассчитанных значений Анаэробных Индексов2, отображающих окислительно- восстановительный потенциал внутрипросветной среды, у больных исследуемых групп на фоне лечения представлены также в таблице 7, из которой видно, что у больных с ФЗК исходно наблюдается повышение относительного количества уксусной кислоты и содержания изомеров

КЖК по сравнению с группой здоровых лиц.

Значения АИ отклонены в область слабо отрицательных значений (АИ=-0,406 ед). Изменения данных параметров связано с резкой активизации аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной (условно-патогенной) микрофлоры, в частности их протеолитических штаммов (Готтшалк Г., 1982).

Как известно, изомеры КЖК образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Кишечные палочки, фекальные стрептококки и стафилококки, некоторые бациллы рассматриваются как сильнейшие протеолитики.

У пациентов на фоне лечения препаратом Нормоспектрум® происходит снижение доли уксусной кислоты (с 0,711 ±0,006 ед. до 0,660±0,005 ед.) и уровня изокислот (с 0,110±0,021 ед. до 0,072±0,011 ед.), отмечается возрастание уровней пропионовой и масляной кислот.

Это свидетельствует о нормализации соотношения аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов, повышении активности облигатных родов анаэробной флоры. Данный факт подтверждается динамикой показателей окислительно-восстановительного потенциала (таблица 7), выраженного значениями анаэробного индекса (АИ до лечения: -0,406±0,009 ед., после - -0,515±0,011 ед., дельта АИ=-0,109 - ед.), свидетельствующего о восстановлении внутрипросветной среды, обеспечивающей условия для нормальной и эффективной жизнедеятельности облигатной микрофлоры.

В группе сравнения происходят аналогичные изменения, однакоих характер менее выражен: уровень уксусной кислоты снижается с 0,711±0,006 ед. до 0,690±0,005 ед., уровень изокислот - с 0,110±0,021 ед. до 0,091±0,012 ед.. Отмечается незначительное возрастание долей пропионовой и масляной кислот. Разница значений АИ до и после лечения составила -0,043 ед.

Отрицательных изменений со стороны общего анализа крови и мочи, а также в биохимическом исследовании крови выявлено не было. У 1 пациента на 12 день приема развилась аллергическая реакция (сыпь на кожных покровах), которая исчезла после отмены препарата. При этом в целом можно отметить хорошую переносимость препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

1. Синбиотик Нормоспектрум представляет собой эффективный препарат для лечения пациентов, страдающих хроническими запорами, сопровождающимися дисбактериозом. Введение его в комплексную терапии функциональных заболеваний кишечника позволяет резко повысить ее эффективность, а в ряде случаев использовать препарат в виде монотерапии.

2. При лечении препаратом Нормоспектрум® купируется или уменьшается выраженность болевого синдрома; устраняются явления кишечной диспепсии (урчание, метеоризм), происходит нормализация консистенции кала и частоты дефекаций уже на 5-7 день лечения;- наблюдается нормализация двигательной активности кишечника, о чем свидетельствует уменьшение времени транзита карболенапо пищеварительному тракту и результаты электрогастроэнтеромиографии.

-происходят положительные сдвиги в составе экосистемы толстой кишки, заключающиеся в изменении метаболической активности толстокишечной микрофлоры и родового состава микрофлоры, нормализации анаэробно-аэробных взаимоотношений, восстановлении внутриполостного окислительно-восстановительного потенциала внутрипросветной среды.

3. Мультипробиотический комплекс Нормоспектрум® характеризуется хорошей
переносимостью и безопасностью.